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肺癌NK細胞免疫療法-NK細胞治療

       近年來,關于細胞免疫的研究就像步入盛夏的氣溫一樣日益火熱。CAR-T細胞療法、NK細胞療法、樹突狀細胞疫苗、TILs療法,以及尚處于實驗室中的CAR-NK、CAR-M等,各種療法層出不窮,讓人目不暇接。
 
  這一次,我們來為大家講一講,一種已經在臨床上進行了不少試驗、且在肺癌領域取得了一定成果的療法——NK細胞療法。
 
  什么是NK細胞
 
  自然殺傷細胞(Natural Killer Cell,NK細胞)又被稱為大顆粒淋巴細胞,是一種主要分布于外周血和脾臟的淋巴細胞。NK細胞主要在體液免疫階段發揮功能,因其具有非特異性的細胞殺傷功能而得名。
 
  NK細胞所謂的“非特異性”是區別于T淋巴細胞等因抗體激活而具備殺傷能力的“特異性”而言的。因抗體而激活殺傷能力的細胞毒性T細胞只能識別具備某一種特征的靶細胞,而NK細胞則是有一套獨特的“評判標準”,能夠在不依賴抗體的情況下,對各種靶細胞造成殺傷。
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  NK細胞
 
  通過“評價”靶細胞表面的抗原情況,NK細胞能夠具有選擇性地對其造成殺傷
 
  在細胞免疫療法的研究史上,NK細胞的“履歷”還比較年輕。雖然早在1975年就已經被人發現,但正式投入癌癥的治療領域、并且獲得有價值的數據,就是近幾年的事情了。
 
  什么是NK細胞療法
 
  NK細胞療法屬于過繼性細胞療法,不論是自體來源還是同種異體來源,或者是否需要在體外進行修飾,其共同點都在于會向患者體內進行免疫細胞的回輸。
  NK細胞療法
 
  細胞來源分為自體與同種異體(健康捐贈者)兩種途徑,獲取細胞類型也分為直接從外周血中提取NK細胞和獲取體細胞后經誘導為多能干細胞、再誘導其分化為NK細胞兩類。
 
  得到NK細胞后,在實驗室中將其擴增,使用細胞因子活化,或根據需要為其添加特定抗原修飾后,回輸入患者體內,即完整的NK細胞療法流程。
 
  NK細胞治療肺癌有哪些優勢
 
  目前,肺癌的治療方案與藥物很多,但作為第一大癌種,其15%~20%的整體生存率仍然意味著每年會有數十萬人因此死亡。如何治療肺癌,或者說如何提升肺癌患者生存率、改善生存質量,仍然是腫瘤醫療界研究的重中之重。
 
  而“提高生存率”和“改善生活質量”正是細胞免疫療法的優勢所在。
  NK細胞治療肺癌的優勢
 
  一項2019年12月發表于PRECISION CLINICAL MEDICINE雜志上的研究中選取了48例晚期肺腺癌患者,根據患者靶點及耐藥情況分為A組(EGFR陽性,一代TKI藥物吉非替尼耐藥,接受NK細胞療法治療)、B組(EGFR陰性,一代TKI藥物吉非替尼耐藥,不接受NK細胞療法治療)、C組(EGFR陰性,接受NK細胞療法治療)和D組(EGFR陰性,不接受NK細胞療法治療)。
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  肺癌分組試驗
 
  其結果顯示,A組患者緩解率75.0%,B組患者緩解率16.7%,C組患者緩解率58.3%,D組患者緩解率41.7%;不論患者EGFR表達為陰性或陽性,接受NK細胞療法與二代TKI藥物或常規療法聯合治療的患者,緩解率均高于不接受NK細胞療法的患者。
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  肺癌分組試驗數據
 
  經過12個月的隨訪,A組患者中位無進展生存期為9個月,B組為6個月,C組為9個月,D組為7個月;無論患者EGFR表達為陰性或陽性,接受NK細胞療法與二代TKI藥物或常規療法聯合治療的患者,中位無進展生存期均長于不接受NK細胞療法的患者。
 
  對于晚期患者來說,這樣的結果是突破性的。NK細胞的加入顯著提升了療效,讓被公認為預后較差的EGFR陽性患者獲得了與EGFR陰性患者相當的生存期。
 
  CLINICAL MEDICINE
 
  在另一項2020年發布于CLINICAL MEDICINE雜志上的研究中選取了109例PD-L1表達陽性(≥1%)的晚期非小細胞肺癌患者,根據是否接受NK細胞療法而分為A組(接受NK細胞療法,55例)和B組(不接受NK細胞療法,54例),所有患者同時接受派姆單抗治療。
 
  其結果顯示,A組患者中位總生存期及無進展生存期分別為15.5個月和6.5個月,B組患者僅為13.3個月和4.3個月。
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  肺癌NK細胞治療分組數據
 
  許多理論認為,當晚期肺癌患者無法根治疾病時,為了提升生活質量,應該考慮帶瘤生存。這兩項結果共同證實,NK細胞療法與其他療法共同使用時,可以顯著延長患者的生存期,同時更加有效地控制腫瘤生長,使患者獲得更長的無進展生存期與更好的生活質量。
 
  此外,許多關于肺癌與NK細胞的研究中都提出,肺癌患者肺部組織中NK細胞數量減少、活性降低、對于靶細胞的殺傷能力下降。這與癌細胞對NK細胞的抑制有關,但也同樣證實了NK細胞在抗癌中的重要性。
 
  更具潛力的治療方案
 
  如果用簡單的一段話來概括NK細胞療法相比其他細胞療法的優勢,那么就是:
 
  ①更加輕微的副作用;
 
  ②更廣泛的適用范圍;
 
  ③可長期接受治療;
 
  ④可用于預防復發及轉移。
 
  在一項主要針對CAR-T細胞療法不良反應的統計中,約69.9%的患者經歷了不同程度的細胞因子風暴;其中絕大部分患者能夠自行緩解,但仍有10.8%的患者經歷了4或5級的嚴重不良反應。此外,所有患者中,約39.8%經歷了神經系統毒性;其中,13.2%危及生命。
 
  相比之下,在各項NK細胞療法實驗中,均未觀察到與CAR-T細胞療法類似的細胞因子風暴或其他嚴重不良反應,也未觀察到其他免疫相關不良反應,常見不良反應為發熱等,多為1~2級,偶爾出現3~4級不良反應,患者的整體耐受程度更好、安全性更高。
 
  對于癌癥患者來說,接觸到一種新的治療方案,最關心的莫過于這種治療方案“效果好不好”、“副作用大不大”、“治療的時候難受不難受”和“貴不貴”。
 
  NK細胞單獨治療某類癌癥的報告較少,報告中對于縮小實體瘤病灶的效果也不夠明顯;但在各種聯合治療的研究中,效果均比較理想。同時其不良反應較輕微,更易于耐受,且接受治療比較方便,不會在治療過程中經歷痛苦。
 
  目前,國內NK細胞療法領域發展迅速,相關專業機構已經落成。但對于大多數患者來說,這種治療方案還屬于比較昂貴的類型。大家仍然應該在咨詢自己的主治醫師,或在聯系國際、國內知名專家進行會診之后,根據自身病情及經濟情況進行慎重選擇。

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