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默沙東MK-6482治療VHL疾病相關透明細胞腎癌客觀緩解率30%

     默沙東(Merck & Co)近日首次公布缺氧誘導因子-2α(HIF-2α)抑制劑MK-6482的II期試驗(NCT03401788)結果。MK-6482是該公司腫瘤學管線中的一種新穎的候選藥物,用于治療希佩爾·林道綜合征(Von Hippel-Lindau disease,VHL綜合征,VHL病)相關的透明細胞腎細胞癌(ccRCC)。臨床數據顯示,MK-6482表現出持久的緩解,確認的客觀緩解率(ORR)為27.9%(17/61;95%CI:17.1-40.8)、中位緩解持續時間(DOR)尚未達到(范圍:9.1-39.0周)。
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       默沙東研究實驗室臨床研究副總裁Scot Ebbinghaus博士表示:諾貝爾獎獲得者的研究發現了HIF-2α及其在癌癥中的作用。MK-6482是基于這一科學而開發的,通過這些數據,我們看到了在這些需要新選擇的患者中靶向HIF-2α的潛力。這些發現驗證了默沙東建立公司腫瘤管線的長期戰略,包括通過收購和加速開發MK-6482等新型候選治療藥物。”
 
      德克薩斯大學MD安德森癌癥中心癌癥醫學部泌尿生殖內科腫瘤學教授Eric Jonasch博士表示:“Von Hippel-Lindau綜合征是一種罕見的影響多器官的遺傳性疾病,會使患者面臨多種癌癥的風險,包括腎細胞癌。癌癥仍然是Von Hippel-Lindau綜合征患者的主要死亡原因之一,對新的治療方案存在著迫切需求。這項研究的結果提供了MK-6482潛在益處的證據,并支持進一步研究這種HIF-2α抑制劑如何對這些患者發揮有意義的作用,因為目前還沒有批準的系統性治療方案。”
 
      此次公布的是一項開放標簽、單臂II期試驗,正在評估MK-6482治療VHL相關ccRCC。該研究入組的是攜帶致病性生殖系VHL變異、具有可測量的局部或非轉移性ccRCC、先前未接受過系統抗癌療法、東部腫瘤合作組(ECOG)表現狀態(PS)為0或1的成年患者。研究中,患者每天口服一次120mg劑量MK-6482,直至病情惡化、毒性不可接受、研究者或患者決定退出。主要終點是由獨立放射學審查根據RECIST v1.1評估的VHL相關ccRCC腫瘤的總緩解率(ORR)。次要終點包括緩解持續時間(DOR)、發生緩解的時間、無進展生存期(PFS)以及安全性和耐受性。
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      截至數據截止日(2019年12月6日),共61例患者入組研究。中位療程為36.1周(范圍:0-73周),95.1%的患者仍在接受治療。結果顯示,確認的ORR為27.9%(n=17;95%CI:17.1-40.8),所有緩解均為部分緩解(PR),43%的患者病情穩定。產生緩解的中位時間為23.7周(范圍:11.6-61.0),中位DOR尚未達到(范圍:9.1-39.0周)。此外,86.9%(n=53)的患者靶病變面積縮小。
 
      安全性方面,與治療相關的不良事件(TRAE)發生率為96.7%,其中9.8%為3級。沒有4級或5級TRAE。最常見的全因不良事件(≥20%)為貧血(86.9%)、疲勞(57.4%)、頭痛(36.1%)、頭暈(31.1%)和惡心(24.6%)。3級全因不良事件包括疲勞(4.9%)、貧血(3.3%)、呼吸困難(1.6%)和體重增加(1.6%)。
 
      Von Hippel-Lindau綜合征(VHL綜合征)是一種罕見的遺傳病,每36000人中就有一人患上這種病(全世界20萬例,僅美國就有1萬例)。VHL綜合征患者有患良性血管腫瘤以及包括RCC在內的多種癌癥的風險。高達60%的VHL綜合征患者發生RCC,這是VHL綜合征患者死亡的主要原因。
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      腎細胞癌(RCC)是目前最常見的腎癌類型,10例腎癌中約有9例為RCC,10例RCC中約有7例為透明細胞癌(ccRCC)。據估計,2018年全球約有40.3萬例腎癌確診,約17.5萬人死于該病。據估計,僅在美國,到2020年就將有近7.4萬例新的腎癌確診病例、近1.5萬人死于該病。
 
      VHL基因是一種重要的腫瘤抑制基因,其突變最早是在VHL綜合征患者中發現的。VHL蛋白是一種腫瘤抑制蛋白,其失活可異常激活腫瘤患者體內的缺氧誘導因子-2α(HIF-2α)蛋白。這種VHL抑癌蛋白的失活在90%以上的ccRCC腫瘤中被觀察到,導致缺氧誘導因子(HIF)蛋白在癌細胞內積聚并激活,錯誤地發出缺氧的信號,這會激活血管形成,刺激腫瘤生長。
 
      MK-6482(前身為PT2977)是一種研究性、新型、強效、選擇性口服HIF-2α抑制劑,靶向抑制HIF-2α,阻斷細胞生長、增殖以及阻止異常血管形成。MK-6482由Petolon Therapeutics公司研制,默沙東在2019年5月以10.5億美元首付款、11.5億美元里程碑款項將Petolon Therapeutics收購。
 
      目前,MK-6482正在多個臨床研究中進行評估。除了治療VHL相關ccRCC的II期試驗(NCT03401788)之外,MK-6482臨床開發計劃還包括治療晚期RCC的III期試驗(MK-6482-005;NCT04195750)、聯合卡博替尼(cabozantinib,一種VEGFR靶向藥物)治療晚期ccRCC的II期試驗(NCT036334540)、治療晚期實體瘤包括晚期腎癌的I/II期劑量遞增和劑量擴展試驗(NCT02974738)。

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