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細胞免疫、肺癌疫苗、新免疫檢查點三大新星!

      PD1/DPL1免疫治療盤踞了我們目前我們腫瘤治療各個角度,讓我們看到了傳統毒性殺傷之外,利用自身免疫本能來誘導增強的天然愈癌方式,PD1/PDL1也被患者朋友們簡稱為免疫治療。但大家不清楚的是,人體的免疫機制非常地復雜,相應的免疫治療的概念也非常地宏大,遠不是目前我們熟知的PD1/PDL1而已,而以免疫檢查點為起點,我們逐漸挖掘出更大的免疫治療空間,更研發出更多的免疫治療產品和藥物。今天幾位大家盤點一下,近期大會和國外傳來的免疫浩瀚海洋的一些好消息。免疫時代在崛起,期待生命奇跡。
 
細胞免疫療法
 
      依賴于人體的細胞免疫機制,我們提取參與人體內免疫監控系統的免疫細胞細胞T細胞、體外編輯加工,導入能夠特異結合腫瘤細胞某一特征抗原的基因組段,進行體外修飾整合,擴增后回輸體內發揮定向細胞免疫殺傷能力,經典治療產品CART、TCT,被廣泛應用于血液腫瘤的治療中并獲得奇效,而實體瘤由于缺乏極其典型的特征抗原而研發遲緩,但是近幾年包括今年ASCO大會依然有新產品數據現世,給了我們無限遐想。而除了“編輯”T細胞外,我們還可以提取“精英”T細胞,即所謂的TIL治療法,將手術切除的腫瘤組織中的淋巴細胞分離純化,挑選出其中能特異性抗癌的淋巴細胞,擴增活化后回輸。這類療法擁有30多年的歷史,最早用于惡性黑色素瘤,近年來在宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都給出了不俗的數據。一起圍觀一下細胞免疫產品帶來呃“amazing”療愈世界。
 
一、2019ASCO:TIL產品LN415治療晚期經治宮頸癌,有效率44%,多個實體瘤現療效患者。
 
      2019ASCO(摘要號2583研究)公布的II期C-145-04研究,是一項正在進行的,開放標簽,多中心的臨床試驗,評估LN-145 TIL治療晚期宮頸癌患者的安全性和有效性。截至2019年2月4日,該研究納入了27例宮頸癌患者,這些患者至少接受過一次化療治療,平均之前接受過2.6種治療。這些患者接受了第2代的LN-145輸注,輸注的平均TIL細胞為28x109。患者在輸注前接受一周的環磷酰胺,氟達拉濱進行預處理,清除淋巴細胞,然后接種最多6劑IL-2(600,000 IU / kg)。主要終點是客觀反應率ORR; 次要終點包括反應持續時間(DOR),疾病控制率(DCR)和LN-145安全性。經過3.5個月的中位隨訪,發現ORR為44%,疾病控制率DCR為89%。1例患者達到完全緩解,9例達到部分緩解,2例達到未確認的部分緩解((1 CR,9 PR,2uPR))。不良事件可耐受,主要就是淋巴細胞清除和IL-2方案帶來的副作用一致。
 
      這個療效有多猛,要知道,傳統二線治療宮頸癌的有效率僅有10%左右!
 
      此外,2019ASCO(摘要號2518)還報道了TIL療法LN-144治療55例IIIC / IV期無法切除的黑素瘤患者的C-144-01研究結果,這些患者既往接受過PD-1,CTLA-4以及BRAF抑制劑治療。發現ORR為38%(2 CR,18 PR,1 uPR),整體疾病控制率DCR為76%。
 
數據不夠刺激?來點真實案例。
 
1.晚期膽管癌肝轉移的患者,術后出現雙肺多發轉移,經過TIL細胞療法治療后已經被臨床治愈了!
2.晚乳腺癌接受治療22個月后,這名患者的腫瘤(黃色箭頭)消失得無影無蹤
3.轉移性結直腸癌患者腫瘤患者經過TIL細胞療法治療后,7個肺部的轉移灶在幾周后都變小乃至消失!
二.2020ASCO:多款CART/TCR-T產品展露實體瘤療效
      1.(摘要號:101):靶向HPV病毒的TCR-T技術用于治療HPV感染相關的宮頸癌、頭頸部鱗癌,一半患者縮小。數據顯示,12例晚期HPV感染相關的實體瘤患者接受治療,6例患者腫瘤明顯縮小,有的巨大腫塊出現完全緩解,其中包括4名對PD-1抗體治療無效的患者,接受治療后出現客觀緩解。
      患者為一名49歲的老年女性,外陰癌。之前用過7次全身性化療治療。廣泛的肺部,腹膜后,,骨盆和大腿轉移。經細胞產品治療8個月后,大部分腫瘤縮小。
      2. (摘要號:102):靶向MAGE-A4的TCR-T技術治療該蛋白高表達的晚期實體瘤的I期臨床試驗數據,跨癌種入組了25名患者,接受治療后7名患者腫瘤明顯縮小、11名患者腫瘤穩定,出現疾病客觀緩解的病人主要是滑膜肉瘤患者。下圖為一名67歲的老年男性,有4年的疾病史,心包復發,減瘤術和異環磷酰胺治療,MAGE-A4高表達。輸了9.95*109的TCT細胞產品。基線掃描顯示很高的疾病負擔155mm,疾病在心包和肝臟。輸液后掃描,在第12周時,靶向的腫瘤病灶大程度減少了45%。骨髓異常綜合征方面在一段時間后繼續減少了71%,由于新的不明靶向的病灶的出現,在第24周時發生了疾病進展。
      3. 靶向NY-ESO-1的TCR-T療效也不錯。下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技術后腫瘤大面積縮小、消失的肛管癌患者治療前后的影像學片子對比圖:
 
肺癌首個疫苗獲得III期陽性結果
 
      腫瘤疫苗是屬于腫瘤免疫療法中最新的一種治療方式,它可以識別特定腫瘤細胞上存在的蛋白質,可以阻止腫瘤細胞生長,防止腫瘤復發,清除治療后殘留的腫瘤細胞。腫瘤疫苗通過表達特異性的、具有免疫原性的腫瘤抗原(如:多肽、DNA和RNA等),在細胞因子、趨化因子等佐劑的輔助下,激活或加強機體自身抗腫瘤免疫,進而殺傷和清除腫瘤細胞。抗癌幾百年歷史以來,全球對于“腫瘤疫苗”的執念一直未曾消退。終于!在今年4月1日,腫瘤疫苗Tedopi在NSCLC(非小細胞肺癌)的III期臨床試驗中取得了陽性結果,后線治療的1年生存率達到46%!超過了預設的25%。而納入的人群都是既往接受過PD1/PDL1治療失敗的患者!
Tedopi治療真實案例分享
 
      在已發表的案例中,一位晚期肺癌患者在經過5次的疫苗注射后,腫瘤迅速縮小(從39毫米降至23毫米),無進展生存期為4.2個月,截止文獻發表時,生存期已經超過20.6個月,仍在隨訪中。
 
TIGIT/TIM3/LAG-3新免疫檢查點抑制劑
 
      免疫檢查點中,PD1/PDL1只是經典的一環。但在眾多的負性調控分子中,TIGIT/TIM3/LAG-3三個靶點也被認為是經典的免疫檢查點抑制劑,被認為是PD1/PDL1免疫治療的經典搭檔。
一.TIGIT單抗
      TIGIT 作為免疫檢查點抑制劑,主要在T細胞和NK細胞表面表達,在它們的激活和成熟過程中起重要作用。TIGIT 在腫瘤免疫抑制中的作用和 PD-1/PD-L1 類似。多項臨床前試驗結果表明 anti-TIGIT 抗體和 anti-PD-1/PD-L1 抗體可發揮協同抗腫瘤作用。如下圖,TIGIT可以在癌癥免疫周期的多個步驟中抑制免疫細胞,目前國內,信達和羅氏的TIGIT抗體都接連獲批臨床。此次ASCO會議上,TIGIT/PD-L1也帶了令人鼓舞的結果。
 
2020年ASCO值得關注的進展之一:TIGIT單抗羅氏tiragolumab的2期臨床數據公布
 
       此次2020ASCO,羅氏就公布了TIGIT和阿替利珠單抗的一線聯合數據。截止2019年12月,135例患者被隨機分組,分別接受聯合治療或阿替利珠單抗的單純治療。結果顯示,聯合組的ORR明顯優于單藥組(31.3% vs 16.2%),中位PFS也獲得明顯延長,為5.64vs 3.9個月。更為有意義的是,聯合組的毒性并未明顯增加,兩組3級及以上TRAE(治療相關不良反應)發生率為48% vs 44%。
      但是令人惋惜的是,該免免聯合的療效受PDL1的表達影響。在PDL1≥50%的患者群中,PFS下調了70%的進展風險。而在PDL11%-49%的患者群,PFS無統計學差異。
信達IBI939獲批臨床,成為首個在國內獲批臨床的TIGIT抑制劑
 
      根據中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)網站近日公示,信達生物研發的TIGIT抗體IBI939在中國獲得臨床試驗默示許可,適應癥為:晚期腫瘤(血液腫瘤和實體瘤)。這是首個在中國國內獲批臨床的TIGIT抑制劑。值得一提的是,TIGIT是繼CTLA-4、PD-1之后新興的免疫檢查點抑制劑之一,全球范圍內尚無針對該靶點的藥物獲批上市。
 
在TIGIT抗體藥物小匯總
二、TIM3抗體
 
      TIM-3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3)是一類T細胞表面抑制性分子,能夠引起癌癥與慢性病毒感染過程中T細胞衰竭,在腫瘤細胞殺傷過程中起到重要作用,是繼CTLA-4和PD-1之后免疫療法研究領域的新興靶點。此外,研究還表明,抗TIM-3單抗還有望與PD-1/PD-L1等抗體起到協同作用,用于治療PD-1/PD-L1耐藥的患者。
 
諾華TIM-3抗體在中國提交臨床試驗申請并獲得CDE受理
 
      2020年04月26日,中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)最新公示,諾華(Novartis)在中國提交了一項MBG453的臨床試驗申請,并獲受理。MBG453是諾華開發的一款在研靶向TIM-3受體的單克隆抗體,本次是該藥首次在中國提交臨床試驗申請。TIM-3是免疫療法研究領域的新興靶點,全球范圍內尚無TIM-3單抗獲批,諾華的MBG453是同類藥物中研究進展最快的產品之一。
      但據不完全統計,全球已有約20款在研TIM3抗體研究項目,諾華的MBG453是研究進展最快的同類候選藥之一。除了諾華的MBG453外,還有許多公司開發的TIM3抗體也邁入了臨床階段,包括葛蘭素史克(GSK)的TSR-022、禮來(Eli Lilly )的LY3321367、羅氏(Roche)研發的RO7121661(TIM-3/PD-1雙特異性抗體)等等。
 
三.LAG-3抗體
 
LAG-3:腫瘤的另一個“免疫剎車”
 
      LAG3(lymphocyte activation gene 3)是一種免疫檢查點受體蛋白,主要表達在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樹突細胞。LAG3主要通過與配體MHC II分子的結合,下調T細胞的活性。同時,LAG3也可增強調節性T細胞(Treg)的抑制活性。利用治療性抗體抑制LAG3,可解除對T細胞的抑制,增強機體免疫應答。于是,LAG-3調節劑被研發,而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白,屬于LAG-3調節劑的一種。
      在多種癌癥類型中,如黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌等,腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)表達LAG-3,這與癌細胞侵略性的臨床特征相關聯。而阻斷LAG-3則可以逆轉以上的抑制作用,恢復CD8+T細胞增殖和活性,并減少調節性T細胞數量;而且還提高了T細胞免疫應答的敏感度。同時再阻斷PD-1,免疫反應會協同性增強,抑制腫瘤。
 
LAG-3療法聯手PD1,一線治療肺癌療效翻倍
 
      2月19日,Immutep公司宣布,其在研的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha(efti,又名IMP321)與PD1單抗聯用,在2期試驗中取得積極的研究結果。·一線治療晚期NSCLC(非小細胞肺癌)患者,ORR(客觀緩解率)達到47%。·二線治療頭頸鱗癌患者,ORR達到33%。·無論患者的PDL1表達如何,該方案都可見效。

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細胞免疫,肺癌疫苗,新免疫檢

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